Terapie genowe i komórkowe. Ile nadziei, jakie perspektywy?

Prof. Seppo Yla-Herttuala (University of Eastern Finland, Kuopio), prof. Mauro Giacca (King’s College, London), prof. Józef Dulak (UJ) i prof. Marek Sanak (UJ) spotkali się przy okazji Sympozjum Naukowego Wydziału V Polskiej Akademii Umiejętności, organizowanego wspólnie z Zakładem Biotechnologii Medycznej Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego. Temat sympozjum: "GENE AND CELL THERAPY - principles and clinical applications". Prof. Seppo Yla-Herttuala i prof. Mauro Giacca są członkami zagranicznymi PAU. 

Grzegorz Jasiński: Dziesięć lat temu rozmawialiśmy o ryzykach i szansach związanych z terapią genową, terapią komórkami macierzystymi, mieliśmy pewne przewidywania na ten temat, a po dziesięciu latach możemy zapytać, co tak naprawdę się wydarzyło i w jakim stanie obecnie się znajdujemy. Jakie jest panów zdanie? Dziesięć lat później.

Prof. Seppo Yla-Herttuala: Dziękuję za pytanie. Myślę, że w ciągu ostatnich 10 lat dokonano ogromnych postępów w zakresie zatwierdzonych produktów, zarówno w terapii genowej, jak i terapii komórkami. I naprawdę obietnica nowych terapii jest obecna. I myślę, że byliśmy tego świadkami w ciągu ostatnich 10 lat.

Jakie są najbardziej obiecujące obszary?

Prof. Mauro Giacca: Myślę, że oprócz terapii genowej sprzed 10 lat, która była głównie postrzegana jako dodanie genu, co prowadziło, jak już omawialiśmy, do ponad 20 produktów zatwierdzonych do użytku klinicznego, istnieją dwie nowe drogi. Jedna to terapia z użyciem RNA, która została zapoczątkowana, zwłaszcza przy użyciu szczepionek Covid-19, które dostarczyły dowodów na to, że można opracować produkty terapeutyczne oparte na RNA. A druga to edycja genów. To jest dalsza część potwierdzenia, że można wprowadzić modyfikacje genetyczne. Teraz celem jest wprowadzenie modyfikacji genetycznych, które prowadzą do korekcji chorób genetycznych. Pierwszy produkt został zatwierdzony w przypadku choroby krwi kilka lat temu, ale jest wiele innych, które mają na celu korekcję mutacji genetycznych u pacjentów.

Rozmawialiśmy wtedy o tym, że ludzie trochę boją się terapii genowych, że jest w umysłach ludzi wrażenie, że jest w tym coś sztucznego. Czy myślicie panowie, że ten sposób myślenia zmienił się w ciągu tych lat?

Prof. Józef Dulak: Myślę, że w odniesieniu do terapii genowej ten problem wciąż istnieje. Terapia genowa, w przeciwieństwie do czegoś takiego jak terapia komórkowa, jest uważana za bardziej sztuczną. Ludzie ogólnie boją się genów. Niestety, istnieje duży problem z organizmami genetycznie modyfikowanymi, ludzie nie rozumieją, czym one są, że są jednym z najbezpieczniejszych produktów kiedykolwiek stworzonych, jednymi z najbezpieczniejszych roślin. Żywność produkowana z genetycznie modyfikowanych roślin jest kontrolowana znacznie lepiej, niż tak zwana żywność naturalna. Kiedy ludzie słyszą o genach, mogą się obawiać. Ale myślę, że w porównaniu do tego, co mieliśmy 10 lat temu, ten postęp, o którym wspominali profesorowie Giacca i Yla-Herttuala, może przekonać ludzi do terapii genowej, ponieważ liczba zastosowań terapii genowej jest teraz naprawdę duża. I oczywiście bezpieczeństwo jest największym problemem. I myślę, że to jest najważniejsza kwestia, gdy opracowywane są nowe terapie, gdy są testowane na pacjentach, a w końcu, gdy są rejestrowane.

Prof. Marek Sanak: Właściwie to zależy od punktu widzenia, ponieważ te rodziny, które potrzebują terapii genowej dla swoich dzieci, są całkowicie przekonane, co możemy zaobserwować w kampaniach fundraisingowych na rzecz tych terapii genowych, które nie są pokrywane przez ubezpieczenie, przez NFZ w Polsce w tym przypadku. I stało się również oczywiste dla ludzi, że przesiewowe badania w kierunku niektórych rzadkich zaburzeń, takich jak rdzeniowy

zanik mięśni, które od dwóch, trzech lat są powszechne dla wszystkich noworodków w Polsce, a istnieje też program leczenia terapią genową, ratują życie tym dzieciom. I myślę, że ważne jest, aby apelować do opinii publicznej, że terapia genowa jest bardzo kosztowna z powodu tych zasad bezpieczeństwa, które towarzyszą tej terapii. Jest opracowywana w ośrodkach akademickich, które są sponsorowane przez niezależne firmy. Więc inwestycja w rozwój terapii genowej jest ogromna. Kontrola bezpieczeństwa jest bardzo regularna. I jak na razie to kosztuje, ale mówimy już o tym, że ceny spadną wraz z postępem technologii i również z popularnością terapii genowej, ponieważ nie musi być tak kosztowna w przyszłości. A jeśli mogę podać porównanie, były również leki, zwykłe, w tabletkach, wprowadzane w przeszłości, które zostały wycofane z rynku, ponieważ nie były wystarczająco dobrze testowane i powodowały nadmierne zgony z powodu zawałów serca, na przykład, lub problemów mięśniowych, jak to było z jedną z wprowadzonych statyn, kiedy zostały wprowadzone. Więc terapia genowa to po prostu nowy sposób leczenia. Wygląda bardzo obiecująco i otwiera nowe możliwości leczenia niektórych zaburzeń, które są dotąd nieuleczalne.

Pamiętam, rozmawialiśmy wtedy bodajże o wysokich cenach Glibery. Czy myślicie panowie, że ogólnie na świecie te terapie stają się trochę tańsze niż wcześniej, czy to typowe tylko w niektórych krajach?

Prof. Seppo Yla-Herttuala: Cóż, to niefortunne, że w przypadku niektórych bardzo rzadkich chorób leczenie naprawdę kosztuje zbyt dużo, miliony euro. Ale w przypadku częściej występujących chorób, takich jak rak pęcherza, dla którego opracowaliśmy terapię, koszty leczenia są na tym samym poziomie co leczenie przeciwciałami w tej chwili. Więc pytanie dotyczy systemów produkcji i zwiększania jej skali. Jestem pewny, że ceny spadną do rozsądnych poziomów.

Pan profesor Sanak o tym mówił, że współpraca, pieniądze są niezbędne do realizacji tych terapii, do planowania, uzyskania wyników i oczywiście do sprawdzenia, czy są bezpieczne. Ale czy ten cały proces jest bardziej lub mniej skomplikowany po tych 10 latach? Co panowie myślicie?

Prof. Seppo Yla-Herttuala: Proces jest teraz znacznie, znacznie prostszy. Osoby zajmujące się jego regulacją rozumieją znacznie, znacznie lepiej, czym są produkty genowe i komórkowe. A wytyczne są teraz dość jasne. Jednak nadal testy bezpieczeństwa i inne wymagane testy są tak kosztowne, że tylko z finansowaniem akademickim bardzo trudno jest uzyskać zatwierdzone produkty. Więc potrzebujemy współpracy firm biotechnologicznych i wsparcia przemysłu farmaceutycznego do ostatnich etapów zatwierdzenia.

Wspomnieliście panowie pandemię Covid-19 jako ważnym punkcie z punktu widzenia terapii RNA. Ale jeśli mogę zapytać o znaczenie pandemii Covid-19 z punktu widzenia całych badań nad sposobem przygotowywania tych terapii. Wtedy prace prowadzono w pośpiechu. Zostało to wszystko przygotowane szybko. Niektórzy mówili, że może nie wszystkie standardy testowania były odpowiednie. Czy teraz, pięć lat po tym jest to mniej ważne, bardziej? Co panowie myślicie?

Prof. Mauro Giacca: Nie zgadzam się z tezą, że testy nie zostały przeprowadzone prawidłowo. Mam na myśli, że testy szczepionek były bardzo rygorystyczne i przed wejściem na rynek przetestowano tysiące ludzi we wszystkich fazach tego procesu, więc nie było żadnego pójścia na skróty, żadnych kompromisów. Zgadzam się, że to zostało zrobione w pośpiechu, ale to jest dobry sygnał, ponieważ oznacza, że możliwe jest opracowanie nowej terapii w stosunkowo krótszym czasie, co jest ogromną zaletą w kontekście obniżania kosztów produkcji, a także jest to doskonały sygnał, że terapie RNA są znacznie szybsze niż terapie oparte na zmodyfikowanych wektorach wirusowych lub terapie oparte na komórkach macierzystych, co może być wskazówką, że to może być kierunek rozwoju, który stanie się coraz ważniejszym przedmiotem badań w ciągu następnych 10 lat.

Prof. Józef Dulak: Tak, zgadzam się z tym, co powiedział profesor Giacca, że proces wprowadzania szczepionek przeciw Covid-19 nie był prowadzony na skróty. Technologia, na której się opierała, była rozwijana przez 15 lub 20 lat wcześniej. Katalin Kariko i Drew Weissman pracowali nad tym znacznie wcześniej, a były na przykład badania nad szczepionką przeciw wirusowi Ebola. Więc technologia już istniała, już była gotowa. Oczywiście czas był szczególny. Była potrzebna szybkość, ale szczepionki były rzeczywiście testowane na tysiącach ludzi. Wszystko zaczęło się na początku 2020 roku, a szczepionki zostały zarejestrowane pod koniec 2020 roku po fazie pierwszej, drugiej, pierwszych trzech próbach klinicznych. Więc była szybkość działania, ale wszystko zostało zrobione prawidłowo. Z drugiej strony, co również zostało tu wspomniane przez profesora Sanaka, jest bardzo dobrym przykładem, jak różne dziedziny medycyny i połączenie z terapią genową rozwijają historię leczenia rdzeniowego zaniku mięśni SMA w Polsce. To jest bardzo dobry przykład, jak to powinno być zrobione. Ponieważ pierwsza terapia genowa dla SMA, Nusinersen, została zarejestrowana około osiem lat temu. Została stosunkowo szybko wprowadzona również w Polsce. Została refundowana, oferowana każdemu pacjentowi cierpiącemu na SMA. Ta terapia jest oczywiście dość niewygodna, ponieważ pacjenci muszą być wstrzykiwani dooponowo, ale terapia jest skuteczna. Następnie pojawiła się terapia genowa, Zolgensma. Z drugiej strony, w tym samym czasie polscy neurolodzy pracowali nad opracowaniem testów diagnostycznych. I teraz każde dziecko, które się rodzi, jest diagnozowane bardzo szybko po urodzeniu, a jeśli wykryta zostanie mutacja SMA wtedy dziecko otrzymuje tę terapię genową, która jest podawana przed wystąpieniem objawów. Więc to jest prawdziwa szansa na skuteczne leczenie dzieci. Niektórzy ludzie chcą na przykład zastosować terapię genową do każdej osoby cierpiącej na SMA, co nie jest poprawne, ponieważ oczywiście każda terapia ma wskazania i przeciwwskazania. Rozmawialiśmy o tym również trzy lata temu podczas rocznicy naszej Akademii, że to, co zostało zrobione w Polsce, było bardzo dobrym przykładem, jak nowoczesne technologie, nowoczesne leczenie, te terapie genowe, które zostały opracowane przez innych, zostały połączone z nowoczesną diagnostyką. Myślę, że Polska jest tutaj przykładem, jak to powinno być zrobione. Więc myślę, że to jest kolejny sygnał, jak wiele rzeczy zmieniło się w ciągu ostatnich 10 lat, ponieważ przynajmniej niektóre terapie mogą teraz być oferowane pacjentom przed wystąpieniem objawów, co daje większą szansę na skuteczne leczenie.

Na ile mądrzejsi jesteśmy po pandemii i po tym, powiedzmy, pozytywnym pośpiechu, by wprowadzić szczepionki, poznać chorobę, zrozumieć ją. Na ile mądrzejsi jesteśmy w tej chwili po tym całym procesie, po pięciu latach?

Prof. Marek Sanak: Ja wciąż widzę, że są ludzie oporni na wiedzę, którzy nie zmienili swojego zdania na temat możliwego ryzyka związanego ze szczepieniami. Mamy wiele dowodów, jak epidemia odry, która pojawia się w całej Europie, nie tylko w Polsce, a także związanymi z tym powikłaniami. Powikłania po szczepieniu przeciw Covid-19 były bardzo rzadkie, a mieliśmy trzy różne szczepionki na rynku. Te zdarzenia były naprawdę rzadkie i nieprzewidywalne. A prawdopodobieństwo śmierci z powodu alergii na orzeszki ziemne jest nadal wyższe niż ryzyko powikłań po szczepieniu. Ale istnieje opór. Istnieją ruchy antyszczepionkowe aktywne podczas pandemii Covid-19. Organizowaliśmy ze studentami Wydziału Farmacji spotkania, byliśmy nagrywani przez tych, którzy byli przeciwni szczepieniom. Obawialiśmy się, że zostaniemy pozwani za niektóre argumenty, których użyliśmy, i to się nie zmieniło. Po prostu to wolność myśli w naszym kraju i cieszę się, że ją mamy.

Chciałbym zapytać o drugi obszar badań, o którym rozmawialiśmy 10 lat temu, badania nad komórkami macierzystymi. Pamiętam, że dużo rozmawialiśmy o ryzyku, o nieudowodnionych terapiach, które zyskiwały popularność w tamtym czasie, o koniecznych zmianach w prawie w niektórych krajach, które powinny zostać wprowadzone, aby temu zapobiec. Jakie jest panów zdanie na ten temat w tej chwili?

Prof. Seppo Yla-Herttuala: Cóż, terapie komórkowe mają znaczące problemy, przynajmniej jeśli próbujesz leczyć bardzo młodych pacjentów. Więc myślę, że terapia genowa w tej chwili jest znacznie, znacznie lepiej zdefiniowana. Jednak obietnica terapii komórkowej jest ogromna i potrzebujemy kolejnych 10 lat, aby zobaczyć, dokąd nas to prowadzi.

To sprawi, że zorganizujemy następne spotkanie. Chętnie wezmę w nim udział. Jakie pan profesor ma zdanie?

Prof. Mauro Giacca: Zgadzam się co do obietnicy, jaką niosą komórki macierzyste. W porównaniu do sytuacji 10 lat temu, skoncentrowano się na terapiach komórkowych w regeneracji komórek beta w trzustce, które idą całkiem dobrze, regeneracji siatkówki, co również idzie całkiem, całkiem dobrze, a także regeneracji neuronów w terapii Parkinsona. To są eksperymenty, które nie osiągnęły keszcze zastosowań klinicznych, wciąż są w fazach eksperymentalnych. Opracowanie takich technologii zajmuje naprawdę dużo czasu. Jeśli chodzi o obietnice, jakie dają kraje i kliniki poza Unią Europejską, poza Stanami Zjednoczonymi, te wszystkie cudowne terapie na nieuleczalne choroby, moje wrażenie jest takie, że to nieco osłabło w porównaniu do sytuacji 10 lat temu, więc ludzie są bardziej świadomi, że naprawdę trzeba być cierpliwym i czekać na postęp nauki, zamiast myśleć, że można znaleźć cudowne zastosowania gdzie indziej. Więc jestem trochę bardziej optymistyczny co do tego, że ten nacisk na poszukiwanie szybkich rozwiązań jest trochę mniej intensywny, niż był choćby 10 lat temu.

Pan profesor ma osobiste doświadczenie w walce z tymi niepotwierdzonymi terapiami i niektórymi ludźmi na ten temat. Jakie jest pańskie zdanie na ten temat w tej chwili?

Prof. Józef Dulak: Musimy być świadomi, że oczywiście komórki macierzyste pomagają i leczą, ratują życie tysięcy, milionów ludzi. To jest choćby leczenie komórkami macierzystymi krwi w chorobach krwi, różnych nowotworach krwi, anemii, zaburzeniach układu odpornościowego. Jest zarejestrowana terapia regeneracji nabłonka rogówki, a także potwierdzone leczenie ciężkich oparzeń z użyciem terapii komórkowych, które są również stosowane tutaj, na przykład w Krakowie, i ratują życie ludzi. Istnieją nadzieje na terapię genową, które zostały tutaj wspomniane, jak na przykład nowe terapie testowane w leczeniu Parkinsona lub chorób siatkówki, a także są nadzieje na terapię komórkowe. Ale są też propozycje, kiedy niektóre komórki są nazywane komórkami macierzystymi, a w rzeczywistości nie są prawdziwymi komórkami macierzystymi, a są oferowane jako zdolne do leczenia wszystkiego, jako panaceum na różne choroby. Sytuacja może poprawiła się w Europie. Jestem szczęśliwy, że mogę powiedzieć, że poprawiła się w Polsce, ponieważ dzięki wysiłkom różnych naukowców i klinicystów, Naczelna Rada Lekarska zaakceptowała w kwietniu 2022 roku, więc już trzy lata temu specjalne oświadczenie ostrzegające przed takimi nieudowodnionymi terapiami, które są oferowane pacjentom cierpiącym na bardzo poważne problemy rozwojowe, takie jak autyzm, jak porażenie dziecięce, jak stwardnienie zanikowe boczne i inne choroby, dla których nie ma wskazania, że można je leczyć tymi metodami. Oczywiście również europejskie agencje, takie jak Europejska Agencja Leków, wydały specjalne oświadczenia, szczególnie na początku pandemii Covid-u, kiedy natychmiast pojawiły się reklamy, że Covid-19 można leczyć tzw. terapiami komórkowymi. Z drugiej strony, musimy cały czas być uważni, ponieważ to jest jak ta mityczna bestia, której mogą odrastać głowy. I na przykład, niestety w Stanach Zjednoczonych liczba tych klinik, które oferują takie nieudowodnione terapie nazywane terapią komórkową, podwaja się co roku. Więc dwa lata temu były analizy wskazujące, że jest około 2500 takich klinik, ta liczba podwoiła się w ciągu poprzednich pięciu lat. Więc jest to problem na całym świecie, ale miejmy nadzieję, że jakoś to zostanie rozwiązane. A najważniejszą kwestią jest tutaj edukacja, edukacja wszystkich, naukowców, lekarzy w szczególności, a także pacjentów. Desperacja pacjentów lub rodziców jest całkowicie zrozumiała, ale wiesz, klinicyści, lekarze muszą być wyedukowani, co jest prawdziwą nadzieją, a co jest tylko rozdmuchane?

Prof. Marek Sanak: Cóż, nie mam osobistego doświadczenia z terapią komórkową. Jednak patrząc na niektóre relacje moich kolegów, lekarzy, a również jestem lekarzem, mogę powiedzieć, że to na razie nie działa. Więc to są małe próby na poziomie testów szpitalnych, eksperymenty medyczne z małą liczbą pacjentów. Te wyniki zazwyczaj nie pokazują żadnego nadmiernego ryzyka związanego z tymi terapiami, przy czym mówię o legalnych eksperymentach, zarejestrowanych, ale również nie pokazują żadnych korzyści w porównaniu do konwencjonalnego leczenia. Więc moim zdaniem za wcześnie, aby mówić o terapii. To potencjał terapii jak na razie.

Chciałbym zadać jeszcze ostatnie pytanie o przyszłość, ponieważ mamy spotkanie za 10 lat i będziemy musieli porównać nasze prognozy z rzeczywistością. Więc, co wydarzy się w tych obszarach badań w najbliższych latach, może dzięki sztucznej inteligencji? Teraz nie możemy rozmawiać o niczym, nie wspominając o sztucznej inteligencji. Może to będzie pomoc?

Prof. Seppo Yla-Herttuala: Cóż, myślę, że zobaczymy świetlaną przyszłość zarówno dla terapii genowej, jak i komórkowej. Myślę, że AI nie pomoże nam w przeprowadzaniu prób klinicznych, więc nadal musimy wszystko testować w badaniach przedklinicznych, a następnie w fazach pierwszej, drugiej i trzeciej. Ale widzę wiele możliwości, a wiele produktów jest w fazie testów klinicznych. Więc jestem bardzo pozytywnie nastawiony, że zobaczymy znacznie więcej produktów zatwierdzonych za 10 lat.

Prof. Mauro Giacca: Tak, przewiduję znacznie więcej produktów i przejście od klasycznej terapii genowej do edytowania genów, szczególnie w przypadku dziedzicznych zaburzeń. Korekcja defektu genetycznego, a nie dodawanie genu. Zapomnij o sztucznej inteligencji. To będzie narzędzie, które może pomóc w niektórych przypadkach, ale nie zastąpi niczego.

Prof. Józef Dulak: Bardzo wierzę w rozwój i sukces terapii genowej i komórkowej. Nie jestem lekarzem, ale pracuję nad tym jako naukowiec i uczę studentów o terapii genowej od ponad 25 lat. I moje wykłady zmieniały się co roku. 25 lat temu były pytania, czy terapia genowa naprawdę zadziała, kiedy zdarzył się jeden tragiczny przypadek śmierci pacjenta. Teraz mamy, jak już wspomniano, ponad 20 terapii genowych zarejestrowanych i inne genetyczne, terapeutyczne propozycje. I również wierzę, że terapia komórkowa oparta na prawdziwych komórkach macierzystych i oparta na ich rzeczywistych właściwościach może być naprawdę pomocna w leczeniu chorób. Oczywiście zajmie to może dłużej, niż wszyscy chcieliby czekać, ale to jest nauka, medycyna i powinno być robione powoli, ale ostrożnie.

Dobrze, ostatnie słowo.

Prof. Marek Sanak: Właściwie to wierzę, że AI nam pomoże jako rodzaj szybkiej encyklopedii, która w większości przypadków daje poprawne odpowiedzi, ale zawsze je sprawdzam. Oszczędzam czas. Dla moich studentów, to pomoc w tworzeniu, czy podrabianiu ich projektów, sprawozdań. Wierzę, że to jest wygodne dla nich. Jednak poważnie wątpię w kreatywność AI, na pewno nie zastępuje dobrej pracy laboratoryjnej, czyli takiej, gdzie nosisz rękawice i pipetujesz, a przede wszystkim najpierw myślisz o swoim eksperymencie i tym, co spodziewasz się otrzymać.