Dukakis urodziła się w Lowell w stanie Massachusetts. Jej rodzicami byli Alexandra Christos i Constantine Dukakis, greccy imigranci.
Zagrała m.in. w filmach: "Stalowe magnolie" (1989), "Symfonia życia" (1995), "I kto to mówi" (1989) i "Wpływ księżyca" (1987). Za rolę w tym ostatnim filmie otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej.
W filmie "Wpływ księżyca" zagrała razem ze znaną amerykańską piosenkarką Cher, która otrzymała Oscara dla najlepszej aktorki.
