Nowa, obiecująca substancja to owoc badań prowadzonych coraz bardziej popularną w farmakologii metodą. Określa się cel działania leku, w tym wypadku częściową blokadę kanałów wapniowych, które pośredniczą w przekazywaniu impulsów bólowych i z pomocą komputerowych symulacji szuka się najprostszych cząsteczek, które mogą zadanie wypełnić. W tym wypadku z tej obszernej bazy 27 milionów wybrano najpierw 77 substancji, potem w testach ich liczbę ograniczono do 9, wreszcie wybrano cząsteczkę o nazwie CBD3063 jako najbardziej obiecującą.
Badania na zwierzętach pokazały, że skutecznie uśmierza ona 4 rodzaje bólu: ból po zranieniu, ból neuropatyczny po chemioterapii, neuralgię nerwu trójdzielnego, wreszcie ból związany z procesami zapalnymi. Co istotne, przy wysokiej skuteczności, cząsteczka nie wywołuje typowych dla innych takich środków efektów ubocznych. Jak napisano w publikacji, CBD3063 jest skuteczniejsza i bezpieczniejsza od gabapentyny, leku przeciwpadaczkowego, który bywa też stosowany do łagodzenia bólu neuropatycznego.
Kanały wapniowe pełnią kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów bólu z pomocą neuroprzekaźników. Gabapentyna, jeden z trzech klinicznie zatwierdzonych do blokowania kanałów wapniowych Cav2.2, działa przyłączając się do ich zewnętrznej strony i wpływając na ich aktywność.
Autorzy pracy skoncentrowali się na białku CRMP2, które przyłącza się do wnętrza kanału wapniowego Cav2.2 i jest jego kluczowym regulatorem. Podczas wcześniejszych prac odkryli, że wyizolowany z białka CRMP2 peptyd CBD3 może blokować dostęp CRMP2 do wnętrza kanału wapniowego i w ten sposób ograniczać ilość dostępnego wapnia i poziom wydzielania neuroprzekaźników. W badaniach na zwierzętach zastosowanie CBD3 pozwalało ograniczyć doznania bólowe.
Peptydy typu CBD3 są trudne do syntezy, działają krótko i szybko rozkładają się w żołądku. Badacze poszukiwali więc prostszych cząsteczek, które mogłyby je zastąpić. Samo CBD3 składa się z 15 aminokwasów, po dalszych badaniach udało się określić 2, które faktycznie przyczyniają się do ograniczenia przepływu jonów wapnia i łagodzenia bólu. Po zorientowaniu się, że właśnie te dwa aminokwasy mogą być podstawą nowego leku, badacze z NYC we współpracy z naukowcami z University of Pittsburgh przeprowadzili serię komputerowych symulacji, które wśród 27 milionów cząsteczek znalazłyby te, które mogą być ich odpowiednikami.
Po stopniowym zawężeniu poszukiwań do 77, a potem 9 cząsteczek najbardziej obiecująca okazała się substancja, którą nazwano CBD3063. Testy biochemiczne pokazały, że CBD3063 zakłóca interakcję między kanałami wapniowymi CaV2.2 a białkiem CRMP2, dzięki czemu zmniejsza się ilość wapnia i osłabia wydzielanie neuroprzekaźników. Wielu badaczy przeszukiwało te same biblioteki cząsteczek, ale ich celem było blokowanie kanałów wapniowych z zewnątrz. Fakt, że skoncentrowaliśmy się na aminokwasach białka CRMP2, które działa wewnątrz, mógł być kluczem do naszego sukcesu - mówi współautor pracy, prof. Rajesh Khanna, szef NYU Pain Research Center.
Zaspół Khanny testował CBD3063 na myszach pod kątem łagodzenia bólu po zranieniu. Okazała się skuteczna zarówno dla samców jak i samic myszy w dawkach nawet ponad trzykrotnie mniejszych, niż gabapentyna. We współpracy z Virginia Commonwealth University, Michigan State University i Rutgers University wykonano testy w przypadkach bólu neuropatycznego po chemioterapii, bólu towarzyszącego procesom zapalnym i neuralgii nerwu trójdzielnego. W tych trzech przypadkach substancja CBD3063 okazała się podobnie skuteczna jak gabapentyna. Co ważne, nie przynosiła towarzyszących stosowaniu gabapentyny efektów ubocznych: ospałości, zmiany zdolności poznawczych, uczenia się i zapamiętywania, wreszcie zaburzeń rytmu serca i oddychania.
Badania CBD3063 trwają, dopracowuje się jej skład chemiczny, testuje poziom bezpieczeństwa i sprawdza, czy z czasem może pojawić się odporność na jej działanie. W planie są testy kliniczne. Identyfikacja tej cząsteczki to kulminacja prac trwających od 15 lat. Mamy nadzieję, że uda nam się zaproponować lek, który w walce z przewlekłym bólem okaże się lepszy niż gabapentyna - podkreśla Khanna.
