Do Senatu został wybrany po raz pierwszy w wyborach 1962 roku, zasiadał tam nieprzerwanie od dzięki zwycięstwom w kolejnych wyborach. Był przewodniczącym senackiej komisji pracy, zdrowia i usług społecznych, komisji sprawiedliwości oraz zastępcą lidera senackiej większości. Po interwencji amerykańskiej w Iraku w 2003 roku oskarżał prezydenta George'a W. Busha o rozmyślne podsycanie kwestii zagrożenia ze strony Iraku dla usprawiedliwienia akcji wojskowej. Porównywał Busha do prezydenta Richarda Nixona a wojnę w Iraku do wojny w Wietnamie.
Edward Kennedy ubiegał się o prezydencką nominację Partii Demokratycznej przed wyborami w 1980 roku, ale przegrał na rzecz ówczesnego prezydenta Jimmy'ego Cartera. Senator zmagał się z różnymi problemami osobistymi - alkoholizm żony Joan przyczynił się do rozwodu z nią w 1982 roku, a syn Edward junior utracił w 1973 roku jako 12-latek nogę, amputowaną w następstwie raka kości. Pogłoski o pijaństwie i romansach polityka znalazły potwierdzenie w jego publicznym przyznaniu się do "błędów w prowadzeniu mojego życia prywatnego".
Śmierć Edwarda Kennedy'ego to zmierzch politycznej dynastii. Zmarły senator był bratem zamordowanych prezydenta Johna i senatora Roberta Kennedych oraz jednym z najbardziej znanych polityków o poglądach liberalnych. W czasie ostatniej kampanii prezydenckiej aktywnie wspierał Baracka Obamę. Raka mózgu, z którym walczył do końca, zdiagnozowano u niego w 2008 roku. Śmierć senatora oznaczać może też kres politycznej kariery całego klanu Kennedych, bowiem brak w nim obecnie osobistości podobnie wielkiego formatu. Syn Edwarda Patrick, zasiadający od 14 lat w Izbie Reprezentantów USA, niczym szczególnym się dotąd nie wyróżnił.
