Pewnego dnia będziemy mieli skuteczne terapie genowe dla wielu chorób. Te terapie już zaczynają mieć pewne zastosowania u pacjentów, jednak na tym etapie przynoszą wciąż ograniczone korzyści i nie prowadzą do wyleczenia – mówią RMF FM prof. Jeffrey Chamberlain i dr Joel Chamberlain z University of Washington w Seattle. W rozmowie z Grzegorzem Jasińskim małżeństwo badaczy zajmujących się różnymi rodzajami dystrofii mięśniowych podkreśla, że trwają intensywne prace nad coraz lepszymi metodami terapii, ale wciąż jesteśmy wiele lat od skutecznego wyleczenia tych chorób.
Prof. Jeffrey Chamberlain jest twórcą strategii terapii genowej dystrofii mięśniowej Duchenne’a polegającej na podawaniu skróconej wersji genu dystrofiny, największego znanego ludzkiego genu kodującego jedno z największych białek, kluczowe dla funkcjonowania mięśni szkieletowych, oddechowych, serca a także układu nerwowego.
Dr. Joel Chamberlain prowadzi badania nad innymi rodzajami dystrofii mięśniowej, w szczególności dystrofii miotonicznej oraz dystrofii twarzowo-łopatkowo-ramieniowej. Badacze z University of Washington w Seattle byli gośćmi Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego.
Twoja przeglądarka nie obsługuje standardu HTML5 dla audio
Grzegorz Jasiński: Pozwolę sobie zacząć od bardzo podstawowego pytania, ale ważnego dla osób, które mogą zmagać się z tymi chorobami. Jaka jest szansa, że terapia genowa w niedalekiej przyszłości rozwiąże problemy chorób takich jak dystrofia Duchenne’a czy inne dystrofie mięśniowe?
Jeffrey Chamberlain: Myślę, że terapie genowe zaczynają już mieć pewne zastosowania kliniczne, widzimy pewne korzyści z nich, ale to nie wystarcza, to nie jest pełne odwrócenie choroby. Na tym etapie to nie jest jeszcze leczenie. Myślę, że mamy jednak szanse zobaczyć powolne zmiany w zdolności do wpływania na chorobę. Na razie mamy terapie, które dobrze działają na myszach, ale w próbach klinicznych działają do pewnego stopnia, ale nie tak dobrze jak u myszy. Sytuacja pacjenta jest więc trochę skomplikowana, bo może otrzymać obecną terapię i odczuć pewne niewielkie korzyści. Zwykle to spowalnia postępy choroby, zapobiegając pogorszeniu. Ale pojawiają się nowe wersje terapii, które naszym zdaniem będą coraz lepsze. Trudno powiedzieć, jak szybko dojdziemy do końcowego etapu, na którym chcielibyśmy być. Moim zdaniem będą nadal pojawiać się coraz lepsze metody terapii, ale wciąż jesteśmy, myślę, wiele lat od skutecznego wyleczenia tych chorób.
Jak doświadczenie z jedną chorobą, jednym typem dystrofii, pomaga lub szkodzi badaniom nad innymi typami? Dla laików wydaje się, że jeśli jest defekt genu, który jest przyczyną choroby, to naprawa jednego defektu genowego może odbywać się podobnymi metodami jak naprawa innych...
Joel Chamberlain: W genetyce mówimy o dwóch różnych typach mutacji: jednej, gdzie tracimy funkcję genu, i drugiej, gdzie zyskujemy złą funkcję. W dwóch typach dystrofii mięśniowej, nad którymi ja pracuję, chcemy pozbyć się tej złej funkcji. Możemy dostarczać geny, które to robią, celując w usunięcie złej funkcji genu. To trochę inne podejście, które jeszcze nie odniosło dużych sukcesów, które się rozwija. Często uczymy się właśnie na takich podobnych przypadkach i mamy nadzieję, że to doprowadzi do znaczących postępów leczenia choroby. Wiemy, że są konkretne cele terapii, ale sama choroba może się nieco różnić. Staramy się być pewni, że dobrze rozumiemy, jak różne terapie będą działać w przypadku różnych chorób.
W jednym typie choroby gen nie produkuje białka niezbędnego, a w innym produkuje białka, które są niepotrzebne i szkodliwe?
Joel Chamberlain: To forma białka, która powinna być prawidłowa, ale zamiast tego jest tracona, ponieważ nie jest stabilna w komórce, nie utrzymuje się. Gdy tracisz gen, po prostu znika. Ale czasem, gdy z kolei zmieniasz produkt kodowany przez gen, on pozostaje w komórce, ale nie wykonuje swojej funkcji. Zakłóca prawidłowe procesy, które powinny przebiegać w komórce. To inny sposób wywoływania choroby.
Który typ problemu jest trudniejszy do skorygowania?
Jeffrey Chamberlain: Powiedziałbym, że łatwiej jest skorygować mutację, która całkowicie wyłącza gen, tak że nie działa. Inne mutacje w różnych dystrofiach mięśniowych powodują produkcję białka, które wywołuje problemy, jest toksyczne i aktywnie wywołuje problemy w komórce. Z mojego doświadczenia łatwiej jest próbować naprawić te zmiany, gdzie gen jest po prostu wyłączony, niż w przypadkach, gdy gen jest aktywny, ale produkuje nieprawidłowe białko. Wtedy leczenie jest znacznie bardziej skomplikowane.
Czy więc dla pana była to dobra decyzja, by zająć się łatwiejszym problemem?
Jeffrey Chamberlain: Tak, z perspektywy czasu tak. Oczywiście nie wiedzieliśmy tego na początku. Zacząłem pracować nad dystrofią Duchenne’a częściowo dlatego, że jest to najczęstsza dystrofia mięśniowa. Wiedzieliśmy o niej najwięcej, co ułatwiało badania. Teraz, gdy poznaliśmy więcej mutacji w innych dystrofiach, zdajemy sobie sprawę, że mieliśmy trochę szczęścia, bo dystrofia Duchenne’a może być jedną z łatwiejszych do rozwiązania. Mimo to, nawet po tym czasie, nie mamy jeszcze rozwiązania.
Jaka była pani droga do trudniejszego problemu?
Joel Chamberlain: Pomyślałam, że on ma łatwiejszy problem pod kontrolą. Ktoś musi odpowiedzieć na potrzeby pacjentów cierpiących na inne dystrofie mięśniowe. Kontakty z grupami rodziców i osobami wspierającymi badania nad nieuleczalnymi chorobami naprawdę mnie inspirują. Mimo że jest trudniej, lubię wyzwania.
Chciałbym zapytać o trudność całego procesu. Czy najtrudniejszą częścią tworzenia tych terapii jest zrozumienie, co się dzieje i próba naprawy na poziomie komórkowym? Czy trudniejsze jest przeprowadzenie testów i ostateczne podanie terapii ludziom?
Jeffrey Chamberlain: Myślę, że ostatecznie trudniejsze jest przeprowadzenie testów i sprawdzenie, jak dobrze to działa u pacjenta, ponieważ można testować wiele zmiennych w hodowli komórkowej, na szalce Petriego, na myszach, ale to nie pozwala przewidzieć w pełni, co zobaczysz u pacjenta. Ludzie są wyjątkowi, bardzo różnią się od systemów testowych, które wykorzystujemy, a jeszcze każdy konkretny pacjent różni się od kolejnego. Trudno jest znaleźć coś, co bezpiecznie zadziała u wszystkich. Trzeba więc postępować powoli i ostrożnie w badaniach klinicznych, by naprawdę sprawdzić, czy nasze pomysły działają rzeczywiście tak dobrze, jak w laboratorium.
Czy trudno jest pracować czasem z pacjentami, wiedząc, że możesz nie być w stanie im pomóc? Możesz pomóc innym za kilka lat, ale nie tym, którzy żyją teraz?
Joel Chamberlain: Tak, oczywiście chciałbyś pomóc ludziom, których spotykasz i widzisz. Znam pacjentów od wielu lat, którzy bardzo aktywnie zbierają fundusze i próbują znaleźć rozwiązanie problemu tej choroby. Wielką inspiracją był dla mnie inżynier, który miał syna z bardzo ciężką formą choroby, nad którą pracuję. Potrafił tworzyć samoloty i ich części, był bardzo bystry i zagłębiał się w temat, rozumiał wiele. Gdy poznał szczegóły choroby, która jest bardzo skomplikowana, sam zrozumiał, że to zajmie dużo czasu. Ci ludzie przechodzą taką przemianę, na początku chcą natychmiastowego lekarstwa, a my chcielibyśmy im je dać, ale z czasem rozumieją, że potrzeba czasu, by naprawdę znaleźć najlepszy sposób leczenia. Musimy być cierpliwi, choć nie chcielibyśmy czekać, ale postęp następuje krok po kroku, nie można się tylko zatrzymywać.
Czy mamy już całą potrzebną technologię i to tylko kwestia czasu, pieniędzy i pracy, by dokonać przełomu? Czy spodziewacie się państwo, że potrzebne będą nowe technologie, by przyspieszyć badania?
Jeffrey Chamberlain: Wciąż potrzebujemy ulepszeń technologicznych. Z tym, co obecnie wiemy, co mamy teraz dostępne w laboratoriach, możemy robić rozsądne, ale powolne postępy w opracowywaniu terapii. Ale jeśli pojawią się udoskonalenia technologii, nowe odkrycia i przełomy, mogą zrobić ogromną różnicę. Na przykład w ciągu ostatnich pięciu lat pojawiły się narzędzia, które wcześniej wydawały się niemożliwe, a które już zmieniają nasze podejście do tworzenia terapii. Często dostaję pytanie, czy mając nieograniczone pieniądze, miałbym lekarstwo w rok. Niestety, odpowiedź brzmi nie, bo wciąż musimy odkryć pewne rzeczy, które zajmą czas, a dopiero potem będzie można je zastosować i mieć nadzieję na stworzenie skutecznej terapii.
Czy sztuczna inteligencja, która wchodzi do nauki na różne sposoby, może pomóc w tego typu badaniach?
Joel Chamberlain: Myślę, że może zebrać to, czego się uczymy o różnych dystrofiach mięśniowych i znaleźć wspólne cechy między niektórymi dystrofiami, dać nam pomysły na ogólne leki, które mogą naprawdę mieć wpływ na niektóre choroby. Tak więc może pomóc w syntezie informacji i dać nam wskazówki, co możemy opracować.
A co z techniką edycji genów CRISPR-Cas? Czy pomaga w tych badaniach, mówi się o nowej wersji metody? Czy to pomaga?
Jeffrey Chamberlain: Myślę, że w dłuższej perspektywie technologia CRISPR bardzo pomoże. Na razie jednak ma pewne ograniczenia. Wiemy, że jeśli jest odpowiednio zastosowana, CRISPR może naprawić niektóre mutacje powodujące różne choroby genetyczne, ale nadal są trudności z jej działaniem w ludzkim organizmie. Można używać jej na szalce Petriego, na pojedynczych komórkach mięśniowych i widzieć ważne korzyści, ale gdy zaczynamy stosować ją w całym organizmie zwierzęcia, czy potem człowieka, pojawiają się problemy z wydajnością, nie działa tak dobrze, jak się spodziewaliśmy. Co ważniejsze, są też problemy z efektami ubocznymi, gdy czasem modyfikujemy fragmenty DNA, których nie chcieliśmy modyfikować, co może poprawić niektóre geny, ale pogorszyć inne. Wciąż uczymy się tej techniki, musimy lepiej kontrolować ją w organizmie, więc nie jest jeszcze gotowa do użycia. Jednak wszyscy są bardzo podekscytowani tym, dokąd nas zaprowadzi w przyszłości.
A co z eksperymentami na organoidach z ludzkich komórek? To bardzo popularne w niektórych dziedzinach, np. neurologii. Czy jest szansa, że to pomoże?
Joel Chamberlain: Myślę, że są dwa aspekty. Ludzie używają organoidów, by lepiej odwzorować części ludzkiego ciała. Jeśli możemy mieć coś, co różni się od zwierząt i jest bliższe ludziom, to da nam dużo informacji, nawet o samej chorobie. Poza tym organoidy mogą służyć jako model do testowania leków i działania systemu, by zobaczyć, czy lek wpłynie na wiele rzeczy naraz. To prawie jak mała część ludzkiego ciała, na której można testować potencjalne terapie. Myślę, że dostarczy nam to wielu informacji.
Czy uważasz, że terapie genowe dotyczące różnych chorób, nie tylko mięśniowych, ich badania oraz następujące w nich postępy mogą pomagać każdej z grup zajmujących się różnymi chorobami? Czy wymieniacie się państwo informacjami, które mogą pomóc w zupełnie innych typach chorób?
Jeffrey Chamberlain: Tak, zdecydowanie. Jest dużo interakcji między grupami badającymi zupełnie różne choroby. Powód jest taki, że wiele narzędzi potrzebnych do terapii genowej jest takich samych, niezależnie czy chodzi o nowotwory, choroby serca czy dystrofię mięśniową. Możemy dużo nauczyć się o bezpieczeństwie, efektywności, dostarczaniu genów, obserwując, co robią inni przy różnych chorobach. Jednak sposób zastosowania i działanie w różnych tkankach, jak mięśnie czy wątroba, jest bardziej specyficzne. Są więc obszary wspólne, w których się uczymy, ale też takie, gdzie trzeba dostosować terapię do konkretnej choroby. W praktyce oznacza to, że na większych konferencjach spotykają się badacze wielu różnych chorób, a jednocześnie są mniejsze spotkania skupione na pojedynczych chorobach, np. dystrofii mięśniowej, chorobach wątroby czy serca. Potrzeba obu podejść: specjalizacji i otwartości na to, co robią inni.
Państwo jako małżeństwo możecie się wymieniać informacjami cały czas. Czy to bardziej współpraca czy konkurencja?
Joel Chamberlain: Ponieważ spędzamy dużo czasu na pracy nad swoimi chorobami, gdy wracam do domu i chcę zadać pytania, trudno zaangażować mojego męża, bo musimy myśleć o rodzinie i tym, co robimy w domu. Ale czasem mogę go złapać i uzyskać dobre pomysły i opinie, w jakim kierunku iść z badaniami lub jakie pytania zadawać. Kochamy naszą pracę, ale czasem trudno jest się spotkać i porozmawiać.
To specyficzna sytuacja, bo zwykle naukowcy mają problem z oddzieleniem pracy od domu. U państwa to naprawdę duży problem, więc dyskutujecie na uniwersytecie, a nie w domu?
Jeffrey Chamberlain: Trochę tak i trochę tak. Ważne jest mieć życie poza laboratorium. Nie zawsze się to udaje, ale umiejętność odłożenia pracy na bok i przestania o niej myśleć czasem pozwala się zrelaksować i mieć pomysły, których inaczej by się nie miało, co potem ułatwia badania. Ważna jest równowaga.
Wspominaliśmy o pieniądzach, że nie wszystko da się za nie kupić, że nawet wszystkie pieniądze świata nie rozwiążą problemu szybko. Ale oczywiście pieniądze są ważne i wszyscy wiemy, a szczególnie pacjenci wiedzą, że terapie są bardzo drogie. Dlaczego tak jest? Czy najdroższa jest wiedza, czy sama produkcja, a może wynika to z tego, że terapia nie jest dostępna dla wielu osób, więc nie dzieli się kosztów na wielu pacjentów? Dlaczego te terapie są tak niezwykle kosztowne?
Jeffrey Chamberlain: Jest kilka powodów, dla których te terapie są drogie. Jeśli chodzi o badania, to mówiłem wcześniej, że nieograniczone pieniądze nie dałyby natychmiast lekarstwa. Ale my nie mamy nieograniczonych pieniędzy, wręcz przeciwnie, mamy ich za mało. Badania idą więc wolniej, niż mogłyby, przy większym finansowaniu. Jednak jest też limit, ile można włożyć w badania podstawowe. To wpływa na terapie, bo potrzeba wielu lat i wielu osób pracujących na pełen etat, by dojść do momentu, gdy można myśleć o wprowadzeniu czegoś do praktyki klinicznej. Prawdziwy koszt to produkcja leku, dużo kosztuje sam proces produkcji i jakość, którą trzeba zapewnić. W laboratorium można robić rzeczy dużo taniej, niż w firmie farmaceutycznej. Przygotowanie leku o bardzo stałej jakości, bezpiecznego i powtarzalnego, który można podać pacjentom, jest bardzo kosztowne. Kolejna sprawa to skala produkcji. W laboratorium pracujemy na małą skalę, na szalce Petriego lub na myszach, a potem trzeba przygotować te narzędzia w ilości odpowiedniej dla setek pacjentów, co jest ogromnym zwiększeniem skali. To nie tylko kwestia wielkości, ale też dodatkowych kosztów związanych z jakością, bezpieczeństwem i testowaniem, by pacjentom nie zaszkodzić.
Oczywiście wszyscy szukamy nadziei dla pacjentów, że pomoc nadejdzie. Jaka jest państwa prognoza na przyszłości badań, państwa badań i badań terapii genowej jako całości?
Joel Chamberlain: Myślę, że jest bardzo obiecująca, bo widzimy początki prawdziwych terapii, które będą miały wpływ na pacjentów, zwłaszcza z najcięższą formą zaniku mięśni, dystrofią Duchenne’a. Uczymy się dużo nawet na obiecujących próbach, które jednak nie do końca się sprawdzają. To posuwa dziedzinę do przodu, rozwija myślenie i stawia nowe pytania. Myślę, że jesteśmy na początku rewolucji, która trwa już jakiś czas i wszyscy są niecierpliwi, bo ciągle mówimy, że nadchodzi. Ale myślę, że jest już blisko i to mnie bardzo cieszy.
Jest już blisko. Co to znaczy w słowach pańskiej żony?
Jeffrey Chamberlain: Po prostu jeszcze tam nie dotarliśmy. Nie mamy jeszcze lekarstw, których szukamy, ale widzimy postęp. W niektórych chorobach jesteśmy blisko wyleczenia. W wielu wciąż musimy się dużo nauczyć. To bardzo skomplikowana technologia i - jak mówiliśmy - bardzo droga. Minie wiele lat i zobaczymy coraz więcej chorób, które będzie można leczyć terapią genową. Ale to nie stanie się od razu. To będzie powolna zmiana. Ważne jest też, by wspomnieć, że są choroby, które zawsze będą łatwiejsze do leczenia zwykłymi lekami, nowymi medykamentami. Ale są też choroby, gdzie leki genowe będą ważne i trzeba będzie wyważyć, dla których chorób rozwijać terapie genowe, a dla których lepsze będą inne metody.
Możemy więc powiedzieć, że jeszcze tam nie jesteśmy, ale będziecie, obiecujecie państwo?
Joel Chamberlain: Wszyscy zadają to pytanie i chcą znać termin. I chciałbym móc powiedzieć. Ale nie, nie mogę obiecać. Mogę tylko obiecać, że będziemy ciężko pracować, by zrobić wszystko, co w naszej mocy, by pomóc pacjentom.
To także pańska obietnica?
Jeffrey Chamberlain: Myślę, że mogę obiecać, że ostatecznie będziemy mieli skuteczne terapie genowe dla wielu chorób. Ile z nich będzie można leczyć terapią genową i kiedy? Tu nie mogę niczego obiecać.
Bardzo dziękuję.