Prof. Dziedzicka-Wasylewska: Te badania pomogą w tworzeniu doskonalszych leków

Profesor Marta Dziedzicka-Wasylewska: Już chyba w 1993 roku Rodbell i Gilman dostali Nagrodę Nobla za badania nad receptorami błonowymi, związanymi z białkami G i przekazywaniem sygnału z zewnątrz komórki do wnętrza komórki. Mnóstwo substancji, dzięki którym komórki się komunikują, nie przenika do ich wnętrza - muszą mieć takie anteny, które rozpoznają te substancje, odbierają sygnał, a następnie przekazują te informacje do wnętrza komórki, aktywując wiele kaskad, zdarzeń biochemicznych. Lefkowitz i Kobilka rzeczywiście byli badaczami, którzy wyjaśnili mechanizm działania tych receptorów, wyjaśnili mechanizm przekazu sygnałów, czyli tego, jak receptor rozpoznaje molekułę, która niesie sygnał, i jak poprzez zmiany konformacyjne komunikuje się z białkami G, a potem przekazuje informacje do wnętrza komórki. To też jest kaskada zdarzeń. Często w biochemii tak właśnie jest, że sygnał nie idzie wprost. To ma znaczenie, bo w ten sposób sygnał jest poprzez te różne etapy wzmacniany. Natura tak to wymyśliła, żeby było wiele poziomów regulacji, gdzie można wiele rzeczy zmieniać, hamować czy właśnie wzmacniać. Receptorów związanych z białkami G jest bardzo wiele. Znamy około tysiąca genów kodujących te receptory. Są wśród nich takie, których produktów nie znamy albo nie wiemy, jakie molekuły one rozpoznają. Nazywamy je receptorami sierocymi i liczymy, że w przyszłości te cząsteczki uda się zidentyfikować.

Tu występują bardzo różne mechanizmy. Jeśli mówimy o tych receptorach w przypadku oka, siatkówki, w tym przypadku rodopsynie, a równocześnie o receptorach hormonów, to jak to możliwe, że podobne w sumie cząsteczki obsługują tak różne procesy?

I te hormony też mogą być różne, mniejsze, większe. Są to czasem pojedyncze molekuły, a czasem polipeptydy, duże związki. Tak to natura wymyśliła, że te receptory, które są molekułami białkowymi, mają określoną budowę. O tej budowie wiemy więcej właśnie dzięki badaniom tegorocznych noblistów. Są specjalnie zwinięte tak, że tworzą się specjalne kieszenie, które rozpoznają te docelowe molekuły. W przypadku rodopsyny to jest trochę bardziej skomplikowane, ale tak naprawdę też chodzi o to, że albo związanie ligandu, albo absorbcja fotonu światła powoduje zmianę konformacyjną receptora. Można sobie to wyobrazić, jakby piłka albo kłębek wełny po dotknięciu z jednej strony, zmieniał się także z drugiej. To bardzo plastyczna struktura. Te mechanizmy są bardzo precyzyjnie regulowane przez naturę, nie wszystkie z nich znamy. One dlatego są tak ważne i dlatego warte były Nagrody Nobla, że tak naprawdę ponad połowa leków działa poprzez te receptory, szczególnie w układzie nerwowym. Neurony komunikują się właśnie głównie przez te receptory. Receptory związane z białkami G to tylko jedna grupa receptorów, komórki mają jeszcze do dyspozycji inne mechanizmy, dzięki którym rozpoznają sygnały między sobą. Te związane z białkami G to jednak szczególna grupa, która ma szczególne znaczenie do wszelkiego rodzaju manipulacji farmakologicznych. Leki, które stosujemy na wiele chorób, powszechnie znane neurotransmitery jak noradrenalina, dopamina, serotonina, to są wszystko molekuły, które informacje przekazują przez swoiste dla siebie receptory.

Niektóre z tych leków, na przykład beta-blokery, zostały wprowadzone, jeszcze zanim dokładnie rozumiano, jak te receptory funkcjonują. Jak to możliwe?

Często tak się dzieje. Na przykład w Instytucie Farmakologii PAN badamy leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, które są w klinice, a o których na skutek wielu wcześniejszych obserwacji wiemy, że wywołują pożądane efekty. Nadal jednak nieznany jest mechanizm molekularny ich działania. Często, oprócz tych pożądanych skutków terapeutycznych, leki wywołują także wiele efektów niepożądanych i my dlatego badamy nawet stosowane już leki, by uchwycić ten właściwy mechanizm i zsyntetyzować molekułę, która będzie pozbawiona tych ubocznych efektów. Tak samo było tutaj. Wiadomo było, że pewne substancje dają pożądany efekt, natomiast sama definicja receptora, określenie, że to jest molekułą, do której specyficznie ta substancja pasuje, byłą kwestią dalszych badań. Dopiero później okazało się, jak to naprawdę działa.

Jakie może być znaczenie odkrycia z zeszłego roku, kiedy udało się wreszcie dokładnie rozpoznać strukturę cząsteczki  receptorowej? Jaki może być wpływ tego odkrycia na pracę nad lekami?

To jest następny krok do poznania tego molekularnego mechanizmu działania. Ta praca Kobilki z zeszłego roku pokazuje to dokładnie. To niezwykłe, że udało się uchwycić moment, kiedy ta molekuła receptora wiąże ligand i zmienia swoją konformację. To już jest bardzo precyzyjne określenie, co się tak naprawdę dzieje. I wtedy, dzięki innym metodom bioinformatycznym, metodom modelowania molekularnego, możemy zbudować związek, który będzie naśladował jakieś działanie, a będzie pozbawiony innych. To ma kolosalne znaczenie dla odkrywania coraz bardziej precyzyjnie działających nowych leków, nowych substancji terapeutycznych.

Porozmawiajmy chwilę o białkach typu G. To białka, które mamy wewnątrz komórki, które przyłączają się do tego receptora. Dlaczego nazywamy je białkami G i jakie jest ich zadanie?

Nazwa pochodzi stąd, że one wiążą taki związek GTP - trinukleotyd guanylowy, to jest po prostu taki przełącznik molekularny. Nie chcę już wnikać w szczegóły. To są rzeczywiście białka, które są zasocjowane z tymi receptorami, o których mowa. One są właśnie zlokalizowane bardziej od wnętrza komórki. Są zasocjowane z błoną komórkową, ale po wewnętrznej stronie. Receptor odbiera sygnał z zewnątrz, następują te zmiany konformacyjne, pozwala to na asocjację z białkiem G. Jest kilka rodzajów białek G. One aktywują następnie kolejne enzymy, które generują tzw. wtórne przekaźniki, czyli prowadzą reakcje enzymatyczne, produkując określone molekuły, które znowu spełniają swoje funkcje w komórce. Tutaj ważne jest to, że rzeczywiście można sobie wyobrazić, że to wszystko jest niepotrzebne. To znaczy, po co mamy receptor, jakiś przełącznik, potem jeszcze enzym efektorowy i dopiero potem wtórne przekaźniki i cała kaskada zdarzeń? Ale to jest właśnie po to, żeby wzmocnić ten sygnał docierający do komórki, żeby był dodatkowy poziom regulacji. Te białka G są szalenie ważne. Już w 1993 roku za badania nad tymi białkami Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii została przyznana dwóm badaczom o nazwiskach Rodbell i Gilman. To też pokazuje, jak bardzo istotne jest zrozumienie, jak to działa. To wszystko jest maszynerią komunikującą wnętrze komórki z zewnętrznym środowiskiem, światem zewnętrznym, bądź inną komórką, która wysyła sygnały.

Oprócz radości, że nagrodzone zostały badania, którymi państwo  się zajmujecie, jest w polskim środowisku pewne rozczarowanie związane z tym, że tu mógł być jeszcze trzeci laureat - Polak.

Tak. Ja osobiście bardzo jestem zadziwiona, że szanowne jury nie doceniło pracy Krzysztofa Palczewskiego - profesora, który pracuje w Cleveland w stanie Ohio. Jest to osoba, która zrobiła doktorat w Polsce na Politechnice Wrocławskiej w słynnej szkole biochemików. Twórcą tej szkoły był profesor Kohmann. Profesor Krzysztof Palczewski ma ogromne zasługi, które zresztą na konferencjach naukowych bardzo są doceniane przez tegorocznych laureatów. To on pierwszy skrystalizował właśnie białko, należące do tej rodziny receptorów związanych z białkami G. Skrystalizował rodopsynę i to było ogromne osiągniecie. Bardzo trudno jest skrystalizować białko, które siedzi w błonie komórkowej. Badania Krzysztofa Palczewskiego stanowią fundament dla właściwie ogromnej rzeszy farmakologów, chemików. Na bazie struktury krystalicznej rodopsyny można było modelować nowe związki, które mogłyby być ligandami, czyli cząsteczkami rozpoznawanymi przez te receptory. Szkoda bardzo, bo wydaje mi się, że profesor Krzysztof Palczewski zdecydowanie zasłużył na to, żeby być w zespole badaczy nagrodzonych za badania związane z białkami G.