Kopia kopii nierówna - to statystyka różnicuje komórki

W pewnych warunkach populacja namnażających się komórek może spontanicznie podzielić się na dwie grupy o wyraźnie różnych funkcjach. Naukowcy od dawna szukają przyczyn tego spektakularnego procesu, lecz mechanizmy, które dotychczas znajdowali, były skomplikowane i nie wyjaśniały wszystkich obserwowanych przypadków.

Najprostszego wyjaśnienia dostarczyły dopiero obliczenia analityczne i symulacje komputerowe przeprowadzone przez naukowców z Instytutu Chemii Fizycznej PAN (IChF PAN) w Warszawie.

"Odkryliśmy prawo statystyczne odpowiedzialne za różnicowanie się komórek" - mówi dr Anna Ochab-Marcinek z IChF PAN. Nowy mechanizm statystyczny być może pozwoli wytłumaczyć jedno ze źródeł oporności bakterii na antybiotyki oraz wyjaśni, dlaczego mimo tego samego zestawu genów bliźnięta jednojajowe i organizmy sklonowane nie są swoimi dokładnymi kopiami.

Artykuł opisujący odkrycie ukazał się w prestiżowym czasopiśmie naukowym "Proceedings of the National Academy of Sciences", wydawanym przez amerykańską Akademię Nauk.

Już w połowie ubiegłego wieku podczas badań laboratoryjnych zauważono, że populacja bakterii Escherichia coli może podzielić się na dwie grupy, z których jedna wykazuje ekspresję pewnego genu, np. odpowiedzialnego za produkcję enzymu trawiącego określony rodzaj cukru, a w drugiej gen pozostaje nieczynny. Efekt ten jest znany w nauce jako bimodalność populacji.

Obserwacja była intrygująca, ponieważ wszystkie komórki miały to samo DNA i przebywały w tych samych warunkach. Co więcej, mimo braku zmian w zestawie genów, kolejne pokolenia komórek potrafiły dziedziczyć nowe funkcje. Naukowcy z IChF PAN postawili sobie za zadanie odkryć najprostszy możliwy mechanizm, który odpowiada za tak niespodziewane zachowanie komórek. W tym celu przeprowadzili obliczenia teoretyczne, a następnie sprawdzili je za pomocą wielu symulacji komputerowych metodą Monte Carlo. Odwzorowano w nich najważniejsze reakcje chemiczne zachodzące w żywej komórce.

Informacja genetyczna w komórkach jest zawarta w strukturze DNA, jednak białka są syntetyzowane na podstawie sekwencji znajdujących się w informacyjnym RNA (mRNA). Aby wyprodukować zakodowane w genie białko, trzeba więc informację najpierw przenieść z DNA na mRNA. Proces przenoszenia (transkrypcji) jest kontrolowany przez cząsteczki nazywane czynnikami transkrypcyjnymi. Cząsteczki te po przyłączeniu do DNA mogą utrudniać odczyt genu (są wówczas nazywane represorami) lub go umożliwiają (są aktywatorami). "Komórka to worek z wieloma różnymi cząsteczkami chemicznymi, poruszającymi się przypadkowo wskutek ruchów cieplnych. Po podziale może się więc zdarzyć, że w jednej komórce potomnej będzie więcej czynników transkrypcyjnych niż w drugiej" - opisuje dr Anna Ochab-Marcinek z IChF PAN. Za pomocą symulacji komputerowych badacze analizowali, jak niejednakowa ilość represorów czy aktywatorów wpływa na populację komórek.

Symulacje komputerowe przeprowadzone w Instytucie Chemii Fizycznej PAN odwzorowywały, jak w czasie rozwoju populacji zmieniają się stężenia białek produkowanych przez poszczególne komórki. Ponieważ liczba cząsteczek określonego typu, występujących w danej komórce, jest stosunkowo mała, podczas podziałów dochodzi do niejednorodnego rozdziału represorów lub aktywatorów między komórki potomne. W rezultacie w czasie wzrostu populacji pojawiają się komórki produkujące znacznie więcej danego białka niż pozostałe lub nieprodukujące go wcale.

Zależność pomiędzy tempem produkcji danego białka a ilością represorów lub aktywatorów w komórce nie jest proporcjonalna. Efekt ten jest zwany nieliniowością, ponieważ wykres przedstawiający, jak ilość białka zależy od ilości czynników transkrypcyjnych (tzw. funkcja odpowiedzi) nie jest wówczas linią prostą. Naukowcy z IChF PAN pokazali, że z powodu tej nieliniowości formują się w populacji dwie wyraźne grupy: w jednej gen jest aktywny, w drugiej nie.

Podział populacji komórek na dwie grupy ma istotne znaczenie ewolucyjne. Zróżnicowanie zwiększa szansę przeżycia części populacji w przypadku wystąpienia w środowisku zmian niekorzystnych dla jednej z grup. "Znany jest fakt, że bakterie mutują i robią się bardziej oporne na leki. My pokazaliśmy najprostszy mechanizm, dzięki któremu sama natura bakterii oraz związane z nią prawa statystyki zwiększają prawdopodobieństwo przeżycia przynajmniej części populacji, nawet wtedy, gdy nie ma mutacji " - mówi dr Ochab-Marcinek.

Naukowcy z IChF PAN zaproponowali także prostą konstrukcję geometryczną, za pomocą której można przewidzieć, kiedy w danej populacji komórek może dojść do zróżnicowania. Konstrukcja polega na wykreśleniu prostej przecinającej osie układu współrzędnych w miejscach odpowiadających zmierzonej częstotliwości impulsów produkcji czynnika transkrypcyjnego w populacji oraz wielkości tych impulsów. Jeśli prosta przecina - znany z pomiarów laboratoryjnych - wykres funkcji odpowiedzi genu, populacja komórek zacznie dzielić się na grupy. Za pomocą tak prostej operacji geometrycznej można łatwo wyjaśnić zaskakujące rezultaty wcześniejszych eksperymentów prowadzonych przez inne grupy badawcze, na przykład pojawianie się w populacji bimodalności tylko przy pewnych stężeniach antybiotyku.

"Ponieważ odkryty przez nas mechanizm jest najprostszy z możliwych, przypuszczamy, że w sposób nieunikniony jest on bardzo powszechny w komórkach" - mówi dr Marcin Tabaka, współodkrywca zjawiska. "Odkryte przez nas prawo statystyczne opisuje, w jaki sposób losowy nieporządek panujący we wnętrzu pojedynczych komórek przekształca się w uporządkowanie prowadzące do różnicowania się populacji, korzystne dla jej przetrwania" - podsumowuje dr Ochab-Marcinek.

Informacja Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk